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Terapia
delle malattie infiammatorie intestinali:
Sviluppi futuri
Dott. Sandro Ardizzone
Prof. Gabriele Bianchi Porro
Cattedra di Gastroenterologia dell'Università
Azienda Ospedaliera
Polo Universitario "L.Sacco" - Milano
Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), colite ulcerosa
(CU) e malattia di Crohn (MC), sono patologie ad etiologia ignota,
per le quali, pertanto, non esiste una terapia farmacologica specifica.
La mancanza dunque di un trattamento risolutivo di tali patologie,
rende necessario l’impiego di provvedimenti che trovano fondamento
su basi empiriche, aventi il duplice obiettivo di controllarne le
fasi di attività infiammatoria, con regressione o miglioramento
della sintomatologia, e prolungarne lo stato di remissione, riducendo
la frequenza degli episodi di riacutizzazione. In quest’ambito,
il cortisone, la salazopirina e il suo derivato acido 5-aminosalicilico
(5-ASA), alcuni immunosoppressori quali azatioprina(AZA) e 6-mercaptopurina(6-MP),
costituiscono le principali classi di farmaci più comunemente
impiegati nel trattamento delle MICI. Tuttavia, in una quota non
indifferente di casi, essi non sono in grado di controllare le manifestazioni
acute e la successiva evoluzione della malattia. Così, è
sempre più evidente la necessità di approfondire le
conoscenze sulla patogenesi delle MICI, al fine di sviluppare alternative
terapeutiche dotate di maggiore efficacia e capaci, per quanto possibile,
di bloccare alcuni dei passaggi chiave determinanti la malattia.
Nell’affrontare la discussione sugli sviluppi futuri della
terapia delle MICI, è necessario sottolineare come questo
dipenda innanzitutto dalla definizione di vari sottogruppi terapeutici
(Tabella 1). Infatti, sia la CU che soprattutto la MC, devono essere
considerate come patologie ad andamento assai bizzarro, con caratteristiche
talora del tutto “individuali” e variabili da paziente
a paziente o tra gruppi di pazienti. Inoltre, ciò è
necessario al fine di meglio definire lo schema terapeutico, sia
tradizionale che alternativo più efficace.
Tabella 1: definizione di sottogruppi terapeutici
Cronico recidivante
Steroide resistente
Steroide dipendente
COLITE ULCEROSA:
forme distali
pancolite
MALATTIA DI CROHN
infiammatoria
fistolizzante
stenosante
Ottimizzazione delle terapie già disponibili
Prima di accennare brevemente agli sviluppi terapeutici in atto,
va sottolineato che priorità assoluta, nel trattamento medico
delle MICI, è l’applicazione più ampia ed efficace
delle attuali possibilità terapeutiche, sulle quali abbiamo
ancora molto da imparare. In particolare, per quanto riguarda i
salicilati (salazopirina e 5-ASA), ancora molto è possibile
fare per ottenerne una maggiore efficacia. Per esempio, nella terapia
delle forme attive di CU distale, oltre o, forse più che
la terapia orale, efficace è il trattamento topico di queste
forme, sia mediante l’impiego di supposte che clismi o schiume.
Questo tipo di trattamento, ormai noto da circa 20 anni, resta tuttavia
ancora da adattare ai vari sottogruppi terapeutici (si vedano le
forme refrattarie), sia per quanto riguarda il dosaggio ottimale
che la durata ideale. Al contrario, per le forme lievi interessanti
tutto il colon, probabilmente più efficace è lasomministrazione
orale di tali agenti. Analogo discorso vale per la colite ulcerosa
in remissione.
Per quanto riguarda poi la terapia della malattia di Crohn, sia
attiva che in remissione, ivi comprese le forme sottoposte a resezione
intestinale, ancora meno chiare sono le idee circa la reale efficacia
dei salicilati ed il relativo dosaggio ottimale.
Gli immunosoppressori classici (AZA e 6-MP), sono efficaci nel trattamento
delle forme cronicamente attive e corticodipendenti. Inoltre, producono
effetti terapeutici vantaggiosi anche nella MC complicata dallo
sviluppo di fistole. Tuttavia, non si è in grado ancora di
stabilire quale sia la durata ideale del trattamento una volta ottenuta
la remissione, anche a fronte dei potenziali rischi di tossicità
a lungo termine di tali agenti.
Sia nel caso dei salicilati che dell’AZA/6-MP, dunque, sono
necessari nuovi studi riformulati alla luce di nuove concezioni
(più ampie casistiche, migliore definizione di sottogruppi
terapeutici e dei parametri di successo).
Proposte terapeutiche alternative
Benchè l’etiologia delle MICI rimanga ancora da definire,
sono state proposte diverse aree di possibile importanza etiologica
che comprendono fattori genetici, infiammatori, infettivi, nutrizionali,
immunomucosali, neuro-immunomucosali ecc. Nella tabella 2, sono
elencate alcune alterazioni patogenetiche riscontrate nei pazienti
portatori di MICI e che costituiscono i punti di aggancio per le
terapie alternative attualmente in fase di valutazione.
Tabella 2: ipotesi patogeniche
Amplificazione della risposta infiammatoria
Risposta immunomucosale abnorme a stimoli "normali"
Alterata interazione neuroimmune ad anomalie della motilità
Deficit di nutrienti mucosali
Ipercoagulabilità
Amplificazione dell’infiammazione
Uno degli aspetti patogenetici più importanti nel determinismo
delle MICI è costituito dal riscontro di una risposta infiammatoria
spesso “esaltata” contro stimoli endogeni ed esogeni
di vario genere. Gli steroidi sono potenti anti-infiammatori e di
provata efficacia nel trattamento delle MICI. Quelli tradizionali,
tuttavia, se impiegati a lungo termine sono gravati da effetti collaterali
significativi. Recentemente sono state formulate nuovemolecole che
agiscono topicamente sulla mucosa infiammata e che sono del tutto
privi di effetti sistemici (budesonide, prednisolone metasulfobenzoato,
fluticasone, tixocortolo, beclometasone dipropionato). Tra queste,
quella più nota è la Budesonide, di cui esistono formulazioni
rettali (clismi e supposte) ed orali, a rilascio controllato nell’ileo
+ colon destro e nell’intero colon. Quanto prima sarà
disponibile in Italia la formulazione rettale, utile nel trattamento
della CU attiva distale. Poichè molto più tollerata
degli steroidi tradizionali, la budesonide troverà impiego
anche nelle forme refrattarie. Le formulazioni orali permetteranno
il trattamento della MC a localizzazione ileo-colica, anche per
lunghi periodi di tempo.
Alterata riposta immunitaria
Le MICI, come altre patologie a carattere infiammatorio cronico,
sono caratterizzate dalla presenza di una risposta immunitaria anomala
contro uno stimolo “normale” in soggetti geneticamente
suscettibili.
Farmaci quali l’AZA e la 6-MP, somministrati per bocca, si
sono dimostrati efficaci nel trattamento soprattutto delle forme
corticodipendenti o refrattarie delle MICI. Tuttavia, questo tipo
di somministrazione richiede in media 4-6 mesi prima che gli effetti
terapeutici si rendano evidenti. Al fine pertanto di accorciare
i tempi di azione, recentemente in uno studio pilota, è stata
proposta la somministrazione intravenosa dell’azatioprina
(carico intravenoso). Questa, inoltre, si è mostrata in grado
di ridurre o di eliminare più rapidamente il bisogno di steroidi,
nelle forme corticodipendenti, e di accelerare la chiusura delle
fistole nelle forme “fistolizzanti”. Purtroppo, la formulazione
intravenosa di azatioprina non è ancora disponibile in Italia.
Un altro immunosopressore utile per il trattamento delle MICI è
la cyclosporina A (CyA). Attualmente, l’indicazione principale
all’uso di tale farmaco, è la colite ulcerosa severa,
refrattaria alla terapia standard. In questa particolare forma di
CU la CyA si somministra per via intravenosa. E’ recente la
disponibilità di una microemulsione orale di CYA che sarà
presto testata in confronto con quella intravenosa, nel trattamento
della CU severa refrattaria alla terapia tradizionale.
Un ruolo chiave nei processi di immunomodulazione è svolto
da particolari molecole che vanno sotto il nome di citochine. Le
azioni svolte da queste sostanze sono molteplici e, talora, reciprocamente
contrastanti. In quest’ambito dai risvolti terapeutici estremamente
promettenti, particolare attenzione stanno ricevendo l’interleuchina
10 (può essere definita come citochina “buona”
perchè antagonizza gli effetti di quelle “cattive “
quali il “tumor necrosis factor (TNF)” e gli anticorpi
anti TNF, anticorpi cioè in grado di bloccare l’azione
del TNF a cui si devono molti dei sintomi riferiti dai pazienti
(febbre, dolore addominale, ecc.). Questi farmaci, non ancora disponibili
in Italia, sono stati finora impiegati prevalentemente in studi
clinici cui hanno partecipato pazienti con MC refrattaria.
Un farmaco, ad attività immunosoppressiva, recentemente valutato
nel trattamento della malattia di Crohn cronicamente attiva, è
il mycophenolatomofetil. Sulla sua efficacia, sono disponibili al
momento solo dati preliminari, ma promettenti.
Anomala interazione neuroimmune ed alterazioni della motilità
del colon
Esistono delle complesse relazioni tra sistema nervoso centrale
e innervazione intrinseca intestinale ed, ancora, tra questi sistemi
e l’apparato immunitario mucosale e i mediatori dell’infiammazione.
Inoltre, alterazioni della motilità sono state descritte,
specie nella CU. Farmaci quali gli anestetici locali (lidocaina
e ripovacaina) o agonisti dispecifici recettori centrali ed intestinali
(clonidina), possono arricchire l’armamentario terapeutico
delle MICI. Inoltre, in questi ultimi anni, particolare interesse
ha suscitato la nicotina che, in formulazione transdermica e rettale,
si è mostrata efficace nel trattamento della CU distale attiva.
Deficit di nutrienti mucosali
Sia la mucosa colica che quella ileale traggono giovamento da sostanze
nutritive quali gli acidi grassi a catena corta , per il colon,
e la glutamina per l’ileo. Tuttavia, gli studi finora effettuati
hanno fornito risultati contrastanti circa la loro efficacia. Probabilmente,
sono utili se in associazione ad altri agenti dotati di maggiore
efficacia terapeutica (steroidi e 5-ASA).
Ipercoagulabilità
Come già accennato, si ipotizza che le MICI, o almeno alcune
sue forme possano essere considerate come delle vere malattie ischemiche,
dato il riscontro di infarti multifocali nella parete intestinale
(ciò vale soprattutto per la MC). Inoltre, è noto
che i pazienti affetti da MICI sono a rischio più elevato
di eventi tromboembolici, soprattutto venosi. Recentemente, è
stato osservato come l’eparina, farmaco ad attività
anticoagulante e, quindi, potenzialmente emorragico, ha indotto
rapidamenteremissione della malattia in pazienti con CU severa.
Paradossalmente, il primo sintomo a scomparire è stato il
sanguinamento rettale. Probabilmente, il meccanismo d’azione
svolto da questo farmaco consiste nello “sciogliere”
i trombi arteriosi e venosi a livello mucosale.
Similmente a quanto avviene nei pazienti con cardiopatia ischemica
o malati cerebrovascolari, che assumono terapia con antiaggreganti
piastrinici, allo scopo di prevenire ulteriori danni ischemici,
anche i pazienti con portatoridi MICI potrebbero giovarsi di tale
trattamento, specie se fumatori (il fumo facilita e promuove l’aggregazione
piastrinica e quindi il formarsi di trombi).
Manipolazione della flora batterica intestinale
Dati sperimentali dimostrano che in assenza di flora batterica
intestinale, non è possibile indurre lesioni infiammatorie
intestinali croniche del ratto. La presenza, quindi, di agenti infettivi
può contribuire allo sviluppo dell’infiammazione intestinale.
Su queste basi, è stato osservato che la somministrazione
di antibiotici (metronidazolo, ciprofloxacina, farmaci antitubercolari)
si è rivelata efficace nel trattamento di alcune forme di
MC e di CU. Inoltre, sono in corso studi volti a valutare l’efficacia
terapeutica della somministrazione dei cosiddetti probiotici (una
sorta di batteri “buoni”), ipoteticamente in grado di
competere con la flora batterica potenzialmente patogenetica.
Terapie biologiche
La conoscenza sempre più approfondita dei meccanismi patogenetici
delle MICI, ha dato avvio alla ricerca ed allo sviluppo di nuovi
agentifarmacologici in grado di bloccare specificatamente l’attività
di varie classi di molecole attivamente coinvolte nel determinismo
dell’infiammazione. A questo gruppo di farmaci del futuro,
appartiene per esempio un agente, al momento noto con la sigla ISIS
2302, in grado di inibire la capacità di alcune sostanze
(selectine, chemochine, integrine) di“reclutare” leucociti
(attori tra i più importanti della risposta infiammatoria
e di facilitarne l’adesione all’endotelio vascolare
(lo strato di cellule che riveste la parete dei vasi). Un’altra
possibilità terapeutica, è rappresentata dalla terapia
genica, consistente nel far acquisire al genoma cellulare la capacità
di produrre in quantità significative citokine “buone”
(per esempio interleukin-4) capaci di antagonizzare gli effetti
di quelle “cattive”.
In conclusione, malgrado la varietà di agenti terapeutici
disponibili per la terapia delle malattie infiammatorie intestinali,
nessuno di questi si è dimostrato universalmente efficace,
rendendosi necessaria la definizione di sottogruppi terapeutici
ai quali adattare la terapia più idonea.
Attualmente, la ricerca punta ad ottimizzare le attuali modalità
terapeutiche come pure alla definizione di nuovi agenti farmacologici,
soprattutto immunomodulatori, per mettere a punto lo schema terapeutico
più efficace con la minore incidenza di effetti indesiderati.
In quest’ambito, esistono dati promettenti circa l’impiego,
nel prossimo futuro, di farmaci quali interleuchina- 10 e gli anticorpi
anti TNF.
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