Nuove terapie per le malattie infiammatorie croniche intestinali

Questo argomento è stato trattato nel Convegno di Genova del 13 maggio 2000 organizzato da
Federazione Nazionale A.M.I.C.I.
A.M.I.C.I. Lombardia
A.M.I.C.I. Piemonte

Dott.ssa S. Bollani (Dottorato di Ricerca)
Prof. G. Bianchi Porro (Direttore)
Cattedra di Gastroenterologia
Azienda Ospedaliera - Polo Universitario "L. Sacco" - Milano

Le terapie standard per le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), Colite Ulcerosa (CU) e Malattia di Crohn (MC), sono limitate da una scarsa efficacia e sono gravate da una serie di effetti collaterali nel 25-30% dei pazienti. Nella tabella 1 vengono riassunti i principali farmaci che sono ritenuti efficaci nel trattamento delle MICI.

Tabella 1: Terapie convenzionali per il trattamento della Colite Ulcerosa e della Malattia di Crohn.

Aminosalicilati per via orale e topica

Salazopirina

Corticosteroidi per via orale, parenterale e topica

Nuovi corticosteroidi per via orale e topica

Budesonide

Beclometasone dipropionato

Terapia immunosoppressiva

Azatioprina

Methotrexate

Ciclosporina

Terapia antibiotica

Metronidazolo

Cirpofloxacina

Negli ultimi anni, in parallelo con lo sviluppo della ricerca, in particolare quella immunologica e molecolare, si sono delineate nuove prospettive di terapia. Alcune si basano sull’impiego di farmaci già noti, somministrati sotto forma di nuove formulazioni farmaceutiche, altre riguardano nuove molecole.

Del primo gruppo fanno parte le nuove formulazioni cortisoniche. La terapia corticosteroidea è il trattamento più efficace per le forme attive di CU e MC. Circa un terzo dei pazienti, tuttavia, sviluppa una corticodipendenza e necessita di terapia steroidea a lungo termine con significativi effetti collaterali sistemici (ipertensione arteriosa, intolleranza ai carboidrati, cataratta, osteoporosi, deflessione del tono dell’umore, facies lunare con strie rubre e ritenzione idrica). Al fine di limitare gli effetti sistemici dei cortisonici tradizionali, sono stati formulati dei nuovi cortisonici ad azione "topica" caratterizzati da un’azione locale più selettiva, scarso o nullo assorbimento o, quando anche assorbiti, da una rapida e completa metabolizzazione epatica. Tra i nuovi cortisonici la budesonide è quello maggiormente studiato e sembra rappresentare la molecola più accreditata a soddisfare le caratteristiche del cortisonico topico ideale. Particolarmente studiata nel settore delle allergie respiratorie, la sua efficacia è stata successivamente valutata nelle MICI. Esiste in due formulazioni:

budesonide a rilascio ileale controllato (budesonide CIR) in formulazione capsule da 3 mg, utilizzata nel trattamento del MC localizzato all’ileo e/o all’emicolon destro. Alla dose di 9 mg/die (pari a 3 capsule al dì) si è dimostrata efficace nel trattamento dei pazienti con malattia in fase di attività lieve-moderata;
budesonide clismi da 2 mg utilizzati nel trattamento del MC rettale e della CU distale e/o sinistra (estesa sino alla flessura splenica).
L’efficacia del farmaco è comparabile a quella dei cortisonici tradizionali, mentre gli effetti collaterali sistemici sono significativamente ridotti.

Un altro importante settore di sviluppo e ricerca è quello relativo al ruolo dei batteri nella patogenesi delle MICI e al potenziale uso terapeutico dei probiotici nel trattamento di queste patologie. Numerosi studi in letteratura suggeriscono che i batteri partecipano al processo infiammatorio sia nel MC che nella CU. E’ possibile che agenti batterici o tossine da essi prodotte, capaci di alterare la barriera mucosa intestinale e di stimolare una risposta infiammatoria, possano dare inizio al processo infiammatorio in soggetti geneticamente predisposti. Cambiamenti nella composizione della flora batterica intestinale potrebbero quindi essere terapeuticamente utili nei pazienti con MICI. La microflora intestinale può essere modificata con la somministrazione orale di agenti probiotici che sono supplementi alimentari costituiti da microorganismi vivi che influenzano positivamente la salute dell’ospite contribuendo all’equilibrio microbico dell’intestino. Le preparazioni di probiotici attualmente in commercio sono costituite principalmente da batteri producenti acido lattico ed includono 3 generi di batteri: lattobacilli, bifidobatteri e streptococchi. Essi antagonizzano i microorganismi gastrointestinali potenzialmente patogeni attraverso tre ipotetici meccanismi: resistenza alla colonizzazione da parte dei microorganismi patogeni attraverso la produzione di sostanze antibiotico-simili; competizione per le sostanze nutritive; stimolazione del sistema immunitario. Sulla base di tali osservazioni sono stati condotti diversi studi con i probiotici in pazienti affetti da MICI ed esistono dati preliminari circa la loro efficacia nel mantenimento della remissione clinica della CU e nella prevenzione degli episodi di recidiva nei pazienti con pouchite cronica ricorrente; ancora controversa è, invece, la loro utilità nel trattamento dei pazienti con MC.

Infine, il progresso delle tecniche di biologia molecolare ha consentito di esplorare anche l’aspetto immunologico di queste malattie. Diverse osservazioni suggeriscono l’importanza di fenomeni immunitari nella patogenesi di queste malattie, anche se per nessuno di essi è stato chiarito se si tratti di eventi primitivi o secondari alla flogosi. All’attivazione delle cellule immunitarie intestinali documentabile in queste malattie fa seguito un consensuale rilascio di citochine, sostanze implicate nell’induzione, nell’amplificazione e nel mantenimento dell’infiammazione e del conseguente danno tissutale. Diversi dati sperimentali, inoltre, fanno ritenere che alcune manifestazioni di queste malattie (la febbre, il dimagramento, l’ipoprotidemia, le alterazioni nei processi di riassorbimento osseo e l’aumento degli indici infiammatori), possono essere ricondotte all’azione delle citochine proinfiammatorie. In entrambe le patologie è stato descritto un ampio spettro di alterazioni quantitative nella secrezione di diverse citochine. La neutralizzazione della sintesi o degli effetti biologici di queste sostanze rappresenta, pertanto, un potenziale obiettivo terapeutico nella gestione di queste malattie. Nella tabella 2 sono schematizzate le nuove terapie biologiche, testate sull’uomo ed in modelli animali, con le quali si cerca di interferire più o meno selettivamente sulla cascata infiammatoria, sulle citochine e sui radicali liberi.

Tabella 2: Strategie emergenti nella terapia della Colite Ulcerosa e
della Malattia di Crohn.

Anticorpi anti-TNF-a

Talidomide

Tacrolimus

Mofetil micofenolato

Interleuchina-10

Antagonista recettoriale dell’interluchina-1

Anticorpi anti-interleuchina-12

Oligonucleotidi anti-NK-KB

Antagonisti delle molecolole di adesione (ICAM-1)

Il tumor necrosis factor a (TNF-a ) sembra essere una citochina molto importante da un punto di vista etiopatogenetico nei pazienti con MC e CU. Sulla base di tali osservazioni, sono stati creati anticorpi monoclonali chimerici umani-murini diretti contro tale citochina, denominati Infliximab. Tale farmaco viene somministrato in infusione endovenosa alla dose di 5 mg/kg e il trattamento prevede un ciclo di tre somministrazioni (tempo 0, dopo 2 e dopo 6 settimane); nei pazienti ad alto rischio di riacutizzazione della malattia si possono effettuare dosi "di richiamo" ogni 8 settimane. Studi clinici controllati hanno dimostrato l’efficacia di questo schema terapeutico nei pazienti con MC cronicamente attivo (cortico-dipendente) e con MC fistolizzante e, recentemente, negli Stati Uniti di America l’FDA (Food and Drug Administration) ne ha approvato l’uso. Le percentuali di remissione ottenute nei pazienti con MC cronicamente attivo oscillano nei diversi studi tra il 30 e l’80%, con sospensione della terapia corticosteroidea nel 40-70% dei casi; il 60-80% dei pazienti con MC fisrtolizzante presenta una risposta al trattamento con riduzione del numero delle fistole e della secrezione di materiale purulento. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi per determinare quale sia il migliore schema terapeutico (dose e durata del trattamento), ed il rischio di effetti indesiderati e di tossicità a lungo termine. Il farmaco non è privo di effetti collaterali e questo è il motivo per cui per ora l’indicazione è limitata ai pazienti refrattari alle terapie "convenzionali". I principali effetti collaterali che sono riportati in letteratura comprendono: cefalea, infezioni delle alte vie aeree (faringiti, tonsilliti, tracheiti), tosse, nausea, dolori addominali, reazioni allergiche all’infusione del farmaco che possono manifestarsi sia alla prima infusione sia con le somministrazioni successive soprattutto quando intercorre molto tempo tra una somministrazione e l’altra.

La talidomide, un farmaco utilizzato negli anni ‘60 come antiemetico e sedativo e tristemente noto per la sua azione teratogena (focomelia), più recentemente si è dimostrata efficace nel trattamento di pazienti con reazioni di rigetto al trapianto di midollo osseo, con pioderma gangrenoso, artrite reumatoide, ed anche con MC cronicamente attivo e refrattario alle terapie mediche convenzionali. Il meccanismo di azione di tale farmaco è simile a quello degli anticorpi anti-TNF-a : esso blocca le citochine TNF-a ed interleuchina 12, dotate di potente azione proinfiammatoria. In letteratura sono stati condotti due studi preliminari che hanno mostrato l’efficacia e la tollerabilità della talidomide nel trattamento del MC attivo e refrattario. I principali effetti collaterali riportati sono stati: sonnolenza e sedazione, rash cutaneo, ipertensione arteriosa, polineuropatia periferica. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi randomizzati e controllati per confermare l’utilità di questo farmaco e soprattutto per valutare se la sua efficacia controbilancia il potenziale rischio di teratogenicità.

In una fase di studio meno avanzata, ma sempre di notevole interesse, sono anche il mofetil micofenolato ed il tacrolimus, così come l’interleuchina-10, l’antagonista recettoriale dell’interleuchina-1 e delle molecole di adesione.

Il tacrolimus è un farmaco dotato di attività immunosoppressiva e con un meccanismo di azione simile a quello della ciclosporina. Esso, infatti, è in grado di inibire la produzione di due importanti citochine infiammatorie (l’interleuchina-12 e l’interferone gamma) con conseguente inibizione dell’attivazione e della proliferazione dei linfociti T. Tale farmaco si è dimostrato efficace nel trattamento di forme severe di psoriasi, dermatite atopica e pioderma gangrenoso. Più recentemente, studi clinici non controllati hanno valutato il suo uso in pazienti con malattia in fase di severa attività, e particolarmente interessante sembra il suo impiego, in formulazione di creme ed unguenti, per il trattamento del MC a localizzazione orale (stomatite aftosa) e perianale.

Infine, il mofetil micofenolato è un farmaco dotato di attività immunomodulante ed immunosoppressiva. Inizialmente utilizzato nel trattamento dell’artrite reumatoide e della psoriasi refrattarie e nella profilassi delle reazioni di rigetto al trapianto di rene, si è recentemente dimostrato efficace anche per il trattamento delle forme severe di MC. In particolare, il farmaco sembra efficace in una "fase di attacco" poichè presenta una maggiore rapidità di azione rispetto all’azatioprina; la sua efficacia a lungo termine, invece, è stata messa in dubbio da studi condotti a lungo termine in questo sottogruppo di pazienti. Sono pertanto necessari ulteriori studi controllati per valutare il suo ruolo terapeutico.

Gli studi clinici sino ad oggi condotti hanno fornito risultati molto interessanti e tali da far intravvedere per queste nuove molecole un ruolo importante. In attesa di conferme e di valutazioni dell’efficacia e della tossicità a lungo termine, è comunque necessario sfruttare al meglio le potenzialità terapeutiche per ora disponibili.