Scienza & Medicina

Terapia delle malattie infiammatorie intestinali:
sviluppi futuri

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), colite ulcerosa (CU) e malattia di Crohn (MC), sono patologie ad etiologia ignota, per le quali, pertanto, non esiste una terapia farmacologica specifica. La mancanza dunque di un trattamento risolutivo di tali patologie, rende necessario l’impiego di provvedimenti che trovano fondamento su basi empiriche, aventi il duplice obiettivo di controllarne le fasi di attività infiammatoria, con regressione o miglioramento della sintomatologia, e prolungarne lo stato di remissione, riducendo la frequenza degli episodi di riacutizzazione. In quest’ambito, il cortisone, la salazopirina e il suo derivato acido 5-aminosalicilico (5-ASA), alcuni immunosoppressori quali azatioprina(AZA) e 6-mercaptopurina(6-MP), costituiscono le principali classi di farmaci più comunemente impiegati nel trattamento delle MICI. Tuttavia, in una quota non indifferente di casi, essi non sono in grado di controllare le manifestazioni acute e la successiva evoluzione della malattia. Così, è sempre più evidente la necessità di approfondire le conoscenze sulla patogenesi delle MICI, al fine di sviluppare alternative terapeutiche dotate di maggiore efficacia e capaci, per quanto possibile, di bloccare alcuni deipassaggi chiave determinanti la malattia.
Nell’affrontare la discussione sugli sviluppi futuri della terapia delle MICI, è necessario sottolineare come questo dipenda innanzitutto dalla definizione di vari sottogruppi terapeutici (Tabella 1). Infatti, sia la CU che soprattutto la MC, devono essere considerate come patologie ad andamento assai bizzarro, con caratteristiche talora del tutto “individuali” e variabili da paziente a paziente o tra gruppi di pazienti. Inoltre, ciò ènecessario al fine di meglio definire lo schema terapeutico, sia tradizionale che alternativo più efficace.

Ottimizzazione delle terapie già disponibili

Prima di accennare brevemente agli sviluppi terapeutici in atto, va sottolineato che priorità assoluta, nel trattamento medico delle MICI, è l’applicazione più ampia ed efficace delle attuali possibilità terapeutiche, sulle quali abbiamo ancora molto da imparare. In particolare, per quanto riguarda i salicilati (salazopirina e 5-ASA), ancora molto è possibile fare per ottenerne una maggiore efficacia. Per esempio, nella terapia delle forme attive di CU distale, oltre o, forse più che la terapia orale, efficace è il trattamento topico di queste forme, sia mediante l’impiego di supposte che clismi o schiume. Questo tipo di trattamento, ormai noto da circa 20 anni, resta tuttavia ancora da adattare ai vari sottogruppi terapeutici (si vedano le forme refrattarie), sia per quanto riguarda il dosaggio ottimale che la durata ideale. Al contrario, per le forme lievi interessanti tutto il colon, probabilmente più efficace è lasomministrazione orale di tali agenti. Analogo discorso vale per la colite ulcerosa in remissione.
Per quanto riguarda poi la terapia della malattia di Crohn, sia attiva che in remissione, ivi comprese le forme sottoposte a resezione intestinale, ancora meno chiare sono le idee circa la reale efficacia dei salicilati ed il relativo dosaggio ottimale.
Gli immunosoppressori classici (AZA e 6-MP), sono efficaci nel trattamento delle forme cronicamente attive e corticodipendenti. Inoltre, producono effetti terapeutici vantaggiosi anche nella MC complicata dallo sviluppo difistole. Tuttavia, non si è in grado ancora di stabilire quale sia la durata ideale del trattamento una volta ottenuta la remissione, anche a fronte dei potenziali rischi di tossicità a lungo termine di tali agenti.
Sia nel caso dei salicilati che dell’AZA/6-MP, dunque, sono necessari nuovi studi riformulati alla luce di nuove concezioni (più ampie casistiche, migliore definizione di sottogruppi terapeutici e dei parametri disuccesso).

Proposte terapeutiche alternative

Benchè l’etiologia delle MICI rimanga ancora da definire, sono state proposte diverse aree di possibile importanza etiologica che comprendono fattori genetici, infiammatori, infettivi, nutrizionali, immunomucosali, neuro-immunomucosali ecc. Nella tabella 2, sono elencate alcune alterazioni patogenetiche riscontrate nei pazienti portatori di MICI e che costituiscono i punti di aggancio per le terapie alternative attualmente in fase divalutazione.

Amplificazione dell’infiammazione

Uno degli aspetti patogenetici più importanti nel determinismo delle MICI è costituito dal riscontro di una risposta infiammatoria spesso “esaltata” contro stimoli endogeni ed esogeni di vario genere. Gli steroidi sonopotenti anti-infiammatori e di provata efficacia nel trattamento delle MICI. Quelli tradizionali, tuttavia, se impiegati a lungo termine sono gravati da effetti collaterali significativi. Recentemente sono state formulate nuovemolecole che agiscono topicamente sulla mucosa infiammata e che sono del tutto privi di effetti sistemici (budesonide, prednisolone metasulfobenzoato, fluticasone, tixocortolo, beclometasone dipropionato). Tra queste, quella più nota è la Budesonide, di cui esistono formulazioni rettali (clismi e supposte) ed orali, a rilascio controllato nell’ileo + colon destro e nell’intero colon. Quanto prima sarà disponibile in Italia la formulazione rettale, utile nel trattamento della CU attiva distale. Poichèmolto più tollerata degli steroidi tradizionali, la budesonide troverà impiego anche nelle forme refrattarie. Le formulazioni orali permetteranno il trattamento della MC a localizzazione ileo-colica, anche per lunghi periodi di tempo.

Alterata riposta immunitaria

Le MICI, come altre patologie a carattere infiammatorio cronico, sono caratterizzate dalla presenza di una risposta immunitaria anomala contro uno stimolo “normale” in soggetti geneticamente suscettibili.
Farmaci quali l’AZA e la 6-MP, somministrati per bocca, si sono dimostrati efficaci nel trattamento soprattutto delle forme corticodipendenti o refrattarie delle MICI. Tuttavia, questo tipo di somministrazione richiede in media 4-6 mesi prima che gli effetti terapeutici si rendano evidenti. Al fine pertanto di accorciare i tempi di azione, recentemente in uno studio pilota, è stata proposta la somministrazione intravenosa dell’azatioprina (carico intravenoso). Questa, inoltre, si è mostrata in grado di ridurre o di eliminare più rapidamente il bisogno di steroidi, nelle forme corticodipendenti, e di accelerare la chiusura delle fistole nelle forme “fistolizzanti”. Purtroppo, la formulazione intravenosa di azatioprina non èancora disponibile in Italia.
Un altro immunosopressore utile per il trattamento delle MICI è la cyclosporina A (CyA). Attualmente, l’indicazione principale all’uso di tale farmaco, è la colite ulcerosa severa, refrattaria alla terapia standard. Inquesta particolare forma di CU la CyA si somministra per via intravenosa. E’ recente la disponibilità di una microemulsione orale di CYA che sarà presto testata in confronto con quella intravenosa, nel trattamento della CU severa refrattaria alla terapia tradizionale.
Un ruolo chiave nei processi di immunomodulazione è svolto da particolari molecole che vanno sotto il nome di citochine. Le azioni svolte da queste sostanze sono molteplici e, talora, reciprocamente contrastanti. In quest’ambito dai risvolti terapeutici estremamente promettenti, particolareattenzione stanno ricevendo l’interleuchina 10 (può essere definita come citochina “buona” perchè antagonizza gli effetti di quelle “cattive “ quali il “tumor necrosis factor (TNF)” e gli anticorpi anti TNF, anticorpi cioè in grado di bloccare l’azione del TNF a cui si devono molti dei sintomi riferiti dai pazienti (febbre, dolore addominale, ecc.). Questi farmaci, non ancora disponibili in Italia, sono stati finora impiegati prevalentemente in studi clinici cui hanno partecipato pazienti con MC refrattaria.
Un farmaco, ad attività immunosoppressiva, recentemente valutato nel trattamento della malattia di Crohn cronicamente attiva, è il mycophenolatomofetil. Sulla sua efficacia, sono disponibili al momento solo dati preliminari, ma promettenti.

Anomala interazione neuroimmune ed alterazioni della motilità del colon

Esistono delle complesse relazioni tra sistema nervoso centrale e innervazione intrinseca intestinale ed, ancora, tra questi sistemi e l’apparato immunitario mucosale e i mediatori dell’infiammazione. Inoltre, alterazioni della motilità sono state descritte, specie nella CU. Farmaci quali gli anestetici locali (lidocaina e ripovacaina) o agonisti dispecifici recettori centrali ed intestinali (clonidina), possono arricchirel’armamentario terapeutico delle MICI. Inoltre, in questi ultimi anni, particolare interesse ha suscitato la nicotina che, in formulazione transdermica e rettale, si è mostrata efficace nel trattamento della CUdistale attiva.

Deficit di nutrienti mucosali

Sia la mucosa colica che quella ileale traggono giovamento da sostanze nutritive quali gli acidi grassi a catena corta , per il colon, e la glutamina per l’ileo. Tuttavia, gli studi finora effettuati hanno fornito risultati contrastanti circa la loro efficacia. Probabilmente, sono utili se in associazione ad altri agenti dotati di maggiore efficacia terapeutica (steroidi e 5-ASA).
 

Ipercoagulabilità

Come già accennato, si ipotizza che le MICI, o almeno alcune sue forme possano essere considerate come delle vere malattie ischemiche, dato il riscontro di infarti multifocali nella parete intestinale (ciò vale soprattutto per la MC). Inoltre, è noto che i pazienti affetti da MICI sonoa rischio più elevato di eventi tromboembolici, soprattutto venosi. Recentemente, è stato osservato come l’eparina, farmaco ad attività anticoagulante e, quindi, potenzialmente emorragico, ha indotto rapidamenteremissione della malattia in pazienti con CU severa. Paradossalmente, il primo sintomo a scomparire è stato il sanguinamento rettale. Probabilmente, il meccanismo d’azione svolto da questo farmaco consiste nello “sciogliere” i trombi arteriosi e venosi a livello mucosale.
Similmente a quanto avviene nei pazienti con cardiopatia ischemica o malati cerebrovascolari, che assumono terapia con antiaggreganti piastrinici, allo scopo di prevenire ulteriori danni ischemici, anche i pazienti con portatoridi MICI potrebbero giovarsi di tale trattamento, specie se fumatori (il fumo facilita e promuove l’aggregazione piastrinica e quindi il formarsi di trombi).

Manipolazione della flora batterica intestinale

Dati sperimentali dimostrano che in assenza di flora batterica intestinale, non è possibile indurre lesioni infiammatorie intestinali croniche del ratto. La presenza, quindi, di agenti infettivi può contribuire allo sviluppo dell’infiammazione intestinale. Su queste basi, è stato osservato che la somministrazione di antibiotici (metronidazolo, ciprofloxacina, farmaci antitubercolari) si è rivelata efficace nel trattamento di alcune forme di MC e di CU. Inoltre, sono in corso studi volti a valutare l’efficacia terapeutica della somministrazione dei cosiddetti probiotici (una sorta di batteri “buoni”), ipoteticamente in grado di competere con la flora batterica potenzialmente patogenetica.

Terapie biologiche

La conoscenza sempre più approfondita dei meccanismi patogenetici delle MICI, ha dato avvio alla ricerca ed allo sviluppo di nuovi agentifarmacologici in grado di bloccare specificatamente l’attività di varie classi di molecole attivamente coinvolte nel determinismo dell’infiammazione. A questo gruppo di farmaci del futuro, appartiene per esempioun agente, al momento noto con la sigla ISIS 2302, in grado di inibire la capacità di alcune sostanze (selectine, chemochine, integrine) di“reclutare” leucociti (attori tra i più importanti della risposta infiammatoria e di facilitarne l’adesione all’endotelio vascolare (lo strato di cellule che riveste la parete dei vasi). Un’altra possibilità terapeutica, è rappresentata dalla terapia genica, consistente nel far acquisire al genoma cellulare la capacità di produrre in quantità significative citokine “buone” (per esempio interleukin-4) capaci di antagonizzare gli effetti di quelle “cattive”.
In conclusione, malgrado la varietà di agenti terapeutici disponibili per la terapia delle malattie infiammatorie intestinali, nessuno di questi si è dimostrato universalmente efficace, rendendosi necessaria la definizione disottogruppi terapeutici ai quali adattare la terapia più idonea.
Attualmente, la ricerca punta ad ottimizzare le attuali modalitàterapeutiche come pure alla definizione di nuovi agenti farmacologici, soprattutto immunomodulatori, per mettere a punto lo schema terapeutico più efficace con la minore incidenza di effetti indesiderati. In quest’ambito, esistono dati promettenti circa l’impiego, nel prossimo futuro, di farmaci quali interleuchina- 10 e gli anticorpi anti TNF.

Dott. Sandro Ardizzone
Prof. Gabriele Bianchi Porro
Cattedra di Gastroenterologia dell'Università
Azienda Ospedaliera
Polo Universitario "L.Sacco" - Milano