Dal notiziario della CCFA Americana: Due gruppi di ricercatori individuano il primo gene coinvolto nella malattia di Crohn

Pubblichiamo un articolo apparso sul sito web della CCFA, l'associazione americana dei malati di m.i.c.i., su una novità rilevante nel campo della ricerca genetica.
In merito al commento del Dr. Annese, che ringraziamo per la costante disponibilità, ci preme ancora una volta ricordare a tutte le famiglie, che abbiano più di un soggetto affetto da m.i.c.i., che contattando il Dr. Annese ed effettuando un semplice prelievo del sangue nel Centro più vicino, , si può contribuire fattivamente alla ricerca condotta, in vari centri, anche in Italia.

Il primo gene responsabile della Malattia di Crohn è stato individuato da due équipe indipendenti di ricercatori nel campo delle m.i.c.i., una negli USA guidata dalla dott.ssa Judy Cho, Professore Associato di Medicina e ricercatrice presso il Laboratorio "Martin Boyer" dell'Università di Chicago, e dal Dott. Gabriel Nuñez, Professore Associato di Patologia presso l'Università del Michigan, ed un'altra in Francia guidata dal Dott. Jean-Pierre Hugot e dal Dott. Gilles Thomas, del CEPH di Parigi.
Il dott. Charles Elson, Presidente della Commissione Nazionale di Consulenza Scientifica della CCFA (l'Associazione dei malati di m.i.c.i. degli USA, ndr) ha dichiarato che "una scoperta genetica di tale entità permetterà future individuazioni dei complicati fattori coinvolti nella Malattia di Crohn". A suo parere "dal punto di vista del paziente, è stato fatto un altro passo in avanti per conoscere le cause della malattia di Crohn, e quindi per migliorarne le cure e magari arrivare alla guarigione."
I ricercatori sono stati in grado di identificare una mutazione di un gene conosciuto come Nod2, che avviene con il doppio della frequenza nei pazienti affetti da malattia di Crohn rispetto al resto della popolazione. Questa scoperta chiama in causa un settore del sistema immunitario conosciuto come sistema immunitario innato. Il Nod2 codifica una proteina che aiuta il sistema immunitario innato a riconoscere e reagire ad un componente di alcuni tipi di batteri. Questo componente, che si trova nella membrana esterna del batterio, è conosciuto come lipopolisaccaridi (LPS). Nella forma mutata del Nod2, manca circa il tre per cento della proteina, così che per il Nod2 è molto più difficile riconoscere i LPS e reagire agli invasori batterici.
La Dott.ssa Cho ha spiegato che "da molto tempo si sospettava che sia la genetica che fattori ambientali avessero un ruolo nelle malattie infiammatorie dell'intestino; questa scoperta permette di iniziare a capire alcuni dei meccanismi che causano questa patologia."
Il Dott. Nuñez concorda. "Da tempo si sapeva dell'esistenza di un importante collegamento tra i batteri che risiedono nell'intestino e i fattori genetici nello sviluppo della malattia di Crohn", ha detto. "La scoperta del Nod2 potrebbe spiegare questo anello mancante nel collegamento tra i geni ed i batteri."
Il gene Nod2 si trova principalmente nei monociti, semplici cellule difensive del sistema immunitario innato. L'incapacità dei monociti di riconoscere i batteri potrebbe portare ad una reazione infiammatoria esagerata da parte di un'altra parte del sistema immunitario conosciuto come il sistema immunitario adattativo, il quale reagisce più lentamente ma produce reazioni più forti e più mirate nei confronti d'invasori specifici. Altri studi hanno ipotizzato che la violazione di questa "prima linea di difesa" rivesta un ruolo importante nella reazione infiammatoria; la forma mutata di Nod2 potrebbe essere il legame per individuare altre "violazioni" o debolezze del sistema.
Secondo la Dott.ssa Cho "l'individuazione delle mutazioni del Nod2, fornendo delle indicazioni sui percorsi della malattia e le proteine coinvolte, potrebbe accelerare il processo di individuazione di ulteriori mutazioni presenti nella malattia di Crohn".

I ricercatori hanno studiato 416 famiglie negli Stati Uniti, per un totale di 797 persone affette da malattia di Crohn. La comparsa dello stesso tipo di malattia, (la malattia di Crohn o la Colite Ulcerosa), tra i membri di una stessa famiglia è stata la prima indicazione che le m.i.c.i. hanno una predisposizione genetica. Da un po' di tempo i genetisti stanno studiando l'intero genoma alla ricerca dei geni che determinano la predisposizione alle m.i.c.i. Nel 1996, i ricercatori francesi hanno individuato sul cromosoma 16 un probabile gene responsabile delle m.i.c.i., ma non sono riusciti ad individuare un gene specifico. Questa regione del cromosoma , ha preso il nome di IBD1. L'ubicazione del Nod2 nella regione centrale dell'IBD1 e il ruolo potenziale delle proteine espresse da questo gene nel riconoscimento dei componenti batterici lo fece logicamente diventare un obiettivo dello studio. Il lavoro dell'équipe guidata dalla Dott.ssa Cho e dal Dott. Nuñez ha dimostrato che il Nod2 riveste un ruolo nella suscettibilità alla malattia di Crohn.
Anche se si tratta di una scoperta certamente entusiasmante, che può meglio indirizzare la ricerca genetica sulle m.i.c.i., ci vorrà del tempo prima di poter sviluppare nuove cure conseguenti all'individuazione della mutazione del gene nod2. I ricercatori avranno ancora bisogno di capire come il gene interagisca a sua volta con altri potenziali geni di suscettibilità e con fattori ambientali . In questo momento , inoltre, non esiste un metodo per effettuare uno screening dei pazienti alla ricerca di questo gene e sarà necessario condurre ulteriori ricerche per svilupparne uno.
La scoperta del Nod2 è comunque un perfetto esempio di come i ricercatori nel campo delle m.i.c.i. stiano lavorando insieme per trovare una risposta. Sono stati coinvolti negli USA un totale di cinque importanti centri, che hanno contribuito a fornire informazioni ed analisi per lo studio. Altri 15 ricercatori hanno fatto parte dell'équipe. La ricerca è stata finanziata da: National Institutes of Health, Crohn's & Colitis Foundation of America, Scaife Family Foundation, Meyerhoff IBD Center, Logan Foundation, e Gastrointestinal Research Foundation.

La dedizione dell'équipe di ricerca e l'impegno delle organizzazioni finanziatrici illustrano che la chiave per svelare il mistero delle m.i.c.i. si trovi davvero in ricerche di questo tipo.
Gli studi dei ricercatori statunitensi e francesi sono state pubblicate nel numero del 31 Maggio di Nature.

La CCFA ha riportato con tempestività e giusta soddisfazione questa importante acquisizione nel campo della ricerca della patogenesi della malattia di Crohn, pur sottolineando con maggiore enfasi il contributo dei centri USA.
In effetti il maggiore impulso all'interesse nel campo della genetica delle m.i.c.i. nasce in Europa per merito del centro CEPH di Parigi e quello del gruppo di Oxford, che per primi nel 1996 hanno pubblicato i primi studi di analisi dell'intero genoma su famiglie m.i.c.i.. Negli anni successivi sono stati pubblicati numerosi altri studi, ed è apparso sempre più chiaro che queste malattie sono complesse dal punto di vista genetico perché diversi geni in varia combinazione ed interazione con l'ambiente ne possono essere responsabili. Possibili regioni candidate di geni coinvolti sono state individuate su una decina di cromosomi, anche se quelli con più conferme si trovano sul cromosoma 16, 12, 6 e 14. Data la complessità genetica di queste malattie è stato costituito anche un Consorzio Internazionale di Studio di cui fanno parte Italia, Belgio, Francia, Gran Bretagna, Finlandia, Australia, Canada e cinque centri Americani (Chicago, Baltimora, New York, Pittsburgh, Los Angeles). Per l'Italia hanno contribuito una dozzina di centri ospedalieri ed universitari del GISC (Gruppo Italiano di Studio del Colon e Retto) e GISMII (Gruppo Italiano di Studio delle malattie infiammatori intestinali) coordinate dall'ospedale di San Giovanni Rotondo (FG).
Il nostro centro ha cominciato già dal 1995 a raccogliere il DNA dei pazienti e familiari sani in famiglie in cui due o più componenti presentano la malattia, ed è stato subito evidente che per poter eseguire studi adeguati era necessaria la collaborazione di molti altri centri. Questa raccolta di famiglie (al momento oltre 150) è stata molto faticosa e lunga, anche perché non tutti i centri contattati hanno avuto la possibilità di destinare tempo ed interesse a questa ricerca. Ciononostante, grazie ai fondi che il (solo) Ministero della Sanità ci ha messo a disposizione fino ad adesso (200 milioni), anche in Italia questi studi sono in corso; sono stati studiati al momento 6 cromosomi e sono attualmente in corso di ricerca le mutazioni descritte dai colleghi francesi ed americani nonché lo studio di altri cromosomi. Che tipo di insegnamento si può trarre da questa vicenda:

1) la scoperta delle mutazioni di questo gene, il primo per il quale si hanno convincenti evidenze che sia coinvolto nella malattia di Crohn, segna come è stato detto "..la fine dell'inizio.." degli studi di genetica di queste malattie. Dopo cinque anni di ricerche con conferme e smentite, c'è un qualcosa di più solido da approfondire per spiegare queste malattie e forse anche in un prossimo futuro dei possibili risvolti in campo terapeutico. D'altra parte la strada è ancora lunga; questo gene spiega solo circa un 15% dell'ereditarietà della malattia di Crohn, e le mutazioni finora note di queste gene sono state osservate solo in circa il 20% dei pazienti studiati.

2) Il secondo messaggio è che pur essendo partiti con qualche anno di ritardo, l'organizzazione di lavoro dei centri americani, il loro background culturale, e soprattutto i generosi finanziamenti di cui hanno beneficiato, ha consentito loro una bruciante accelerazione nel campo della conoscenza. Questo dovrebbe portare a riflettere sulla reale possibilità della ricerca in Italia in questo (come altri) campo (i), e anche sul ruolo che avrebbe potuto avere l'Associazione A.M.I.C.I.. Abbiamo cercato negli anni passati un aiuto da parte dell'Associazione pubblicando, sia sul giornalino dell'associazione lombarda che sul notiziario IBD Watch, il nostro progetto e chiedendo l'aiuto dell'associazione. Soltanto A.M.I.C.I. Puglia ci ha segnalato 3 famiglie. Credo che questo deve portarci a riflettere che se vogliamo veramente essere ATTORI dell'evoluzione e risoluzione di questo come di altri problemi della vita, dobbiamo fare seguire all'INFORMAZIONE anche l'AZIONE.

Dr.Vito Annese
Resp. Centro M.I.C.I. e Laboratorio di Ricerca Molecolare U.O. Gastroenterologia
Ospedale "Casa Sollievo della Sofferenza"
San Giovanni Rotondo (FG)